Das Genie von Erfinder Flint Lockwood (Bill Hader) wird endlich anerkannt und er wird sogar von seinem großen Idol Chester V (Will Forte) aufgefordert, der Live Corp Company beizutreten, für die die klügsten Köpfe des Landes tätig sind. Chesters rechte Hand und größte Erfindung ist der hochentwickelte Orang Utan Barb (Kristen Schaal), die jedoch so hinterhältig wie intelligent ist. Flints Traum von Anerkennung hat sich zwar erfüllt, jedoch muss der junge Mann erschrocken feststellen, dass seine größte Erfindung, eine Maschine die Wasser in Lebensmittel umwandelt, noch immer am Laufen ist und Mutanten-Monster aus der Nahrung erschafft. Nun ist guter Rat teuer und Flint muss sich mit seinen Freunden aufmachen, um die Menschheit vor seinen eigenen Ungeheuern zu retten.