Wieder einmal stehen sich die verfeindeten Bataillone der Mutanten kampfbereit gegenüber: Die X-Men unter Führung von Professor Xavier (Patrick Stewart) sind um Ausgleich mit den Menschen bemüht, die Gruppe um Magneto (Ian McKellen) eher auf die Weltherrschaft erpicht. Zwei unerwartete Entwicklungen bringen Bewegung in die Fronten: Ein Mittel verspricht Heilung vom Mutantendasein, und Jean Grey (Famke Janssen) mutiert zum Phoenix. Regiewechsel und Neuzugänge in der Marvel-Actionsaga: Auf den zur "Batman"-Franchise gewechselten Bryan Singer folgt Brett Ratner ("Rush Hour", "Red Dragon"), und "Frasier"-Darsteller Kelsey Grammer spielt Das Biest. Als ein Serum entwickelt wird, das mutierte Gene heilen kann, spitzt sich der Konflikt zwischen den Mutantenfraktionen zu. Magneto will die Quelle des Serums vernichten, seine einzigartige Spezies erhalten, Professor Xavier Wahlmöglichkeit und Chance auf Normalität verteidigen. Das Gleichgewicht der Kräfte wird durch Jean Grey beeinflusst, die als unkontrollierbares Machtwesen wiedergeboren wird. Zum dritten Mal schicken sie sich an, die Welt zu retten - allen voran der haarig-animalische Wolverine, die (h)eis(s)kalte Storm und ihr "Gutmensch"-Chef, der Ober-Telepath Professor Xavier. Ein neu entwickeltes Serum, das die problemlose Umwandlung von Mutanten in "normale" Menschen ermöglicht, weckt den Kampfgeist ihres alten Widersachers Magneto. Die X-Men müssen sich entscheiden, ob sie sich der Norm opfern oder für immer ein Leben am Rande der Gesellschaft führen wollen, während Magneto zum Krieg rüstet.