1969 beginnt eine mysteriöse Mordserie in der Bay Area von San Francisco. In Briefen an Polizei und Presse nennt sich der Killer "Zodiac" und macht sich über die Bemühungen, ihn zu fassen, lustig. Jahre verstreichen, zahlreiche Verdächtige geraten in den Fokus der Ermittlungen, Verhaftungen gibt es keine. Schließlich macht sich Robert Graysmith, Karikaturist beim "San Francisco Chronicle", selbst daran, den mysteriösen Fall aufzuklären.