Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer: Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.
Den unsteten Lebenswandel des Rockstars und vor allem Musikerbiografien wie "Walk the Line" oder "Ray" parodiert das derzeit heißeste Comedy-Talent Judd Apatow ("Beim ersten Mal") mit einer galligen, liebenswerten und urkomischen Satire auf das ewige Auf und Ab des Musikbiz.