Liebe, Lust, Kunst und Risiko – das Leben des Erfolgsregisseurs Guido Contini (Daniel Day-Lewis) wird von Leidenschaft bestimmt. Mit seiner neunten Produktion, dem Musical „Italia“ erobert er erneut die Welt, doch kurz vor seinem 40. Geburtstag droht das Kartenhaus seines rauschhaften Lebenswandels einzustürzen. Eine Midlife Crisis raubt ihm Energie und Kreativität, seine fatalen Affären verstricken ihn in ein Netz aus Eifersucht und Kontroversen. Im Kampf um neue Inspiration und Erlösung wird die historische Bühne 5 in den Cinecitta Studios in Rom zur Manege seiner wildesten Fantasien, Erinnerungen und Sehnsüchte: Der betörende Kreis der Frauen seines Lebens, Ehefrau (Marion Cotillard), Geliebte (Penélope Cruz), Mode-Journalistin (Kate Hudson), Agentin (Judi Dench), Muse (Nicole Kidman), Jugendliebe (Stacy „Fergie“ Ferguson) und seine verstorbene Mutter (Sophia Loren), erscheint ihm in einer exzessiven Musical-Choreografie erneut und reißt ihn aus seiner suizidalen Verzweiflung. Guido schöpft Hoffnung, seine Dämonen doch noch besiegen zu können…