Sir Lionel Frost (Stimme im Original: Hugh Jackman, deutsche Stimme: Christoph Maria Herbst) hat auf seinen Forschungsreisen schon zahllose Abenteuer erlebt. Seine Kollegen aus der Londoner High Society nehmen ihn jedoch nicht ernst und so bricht Lionel schlussendlich auf, um es ihnen ein für alle Mal zu zeigen. Er will die Existenz des „Missing Link“ beweisen, des Verbindungsstücks zwischen Mensch und Affe – und wird auch tatsächlich fündig. Das von ihm auf den Namen Mister Link (Zach Galifianakis / Bastian Pastewka) getaufte Wesen entpuppt sich als erstaunlich intelligent und sanftmütig und bittet Lionel um einen Gefallen: Es möchte gerne seine Verwandten, die Yetis, im sagenumwobenen Shangri-La finden. Gemeinsam mit der Abenteurerin Adelina Fortnight (Zoe Saldana / Collien Ulmen-Fernandes) machen sie sich auf den Weg…