Schon 20 Jahre sind vergangen, seit Indiana Jones (Harrison Ford) den Heiligen Gral und zu rechtschaffener Ruhe fand. Nunmehr herrscht Kalter Krieg zwischen den Großmächten, als Indy 1957 in eine abenteuerliche Mission und ins Visier der russischen KGB-Agentin Irina Spalko (Cate Blanchett) gerät. Auf seine Seite schlagen sich seine trinkfeste Ex-Flamme Marion (Karen Allen) und der aufmüpfige Mutt (Shia LaBeouf), der sein unehelicher Sohn sein könnte. Action der alten Schule statt CGI-Firlefanz verspricht die triumphale Rückkehr eines der größten Kinohelden unserer Zeitrechnung. Das Trio Steven Spielberg, George Lucas (Produktion) und Harrison Ford garantieren mit dem vierten Indy-Filmabenteuer für das Kinoereignis des Jahres. 20 Jahre sind ins Land gezogen, seitdem Indiana Jones auf den Heiligen Gral stieß. 1957 gerät er während des Kalten Kriegs bei einer neuen abenteuerlichen Mission ins Visier der russischen Agentin Spalko und deren Schergen. Unterstützung erfährt Indy von seiner ehemaligen Flamme Marion Ravenwood und dem rebellischen Jungen Mutt, bei dem es sich um seinen unehelichen Sohn handeln könnte. Indiana Jones wird 1947 nach Roswell gebracht, wo ihn russische Agenten um Irina Spalko zwingen, einen Kirstallschädel ausfindig zu machen. Indy gelingt die Flucht. Er tut sich mit dem Jugendlichen Mutt zusammen, ein Schüler von Indys verschwundenem Mentor, und reist mit ihm zunächst nach Peru und dann in den Amazonasdschungel, um selbst das Geheimnis der Kristallschädel zu lösen. Auf dem Weg gibt es weitere Zusammentreffen mit Spalo und Co., ein überraschendes Wiedersehen und schließlich eine unheimliche Begegnung der dritten Art.