England im viktorianischen Zeitalter: Sherlock Holmes (Will Ferrell) und sein Partner Dr. Watson (John C. Reilly) sind schon seit frühester Kindheit beste Freunde. Seitdem haben sie sich einen Ruf als Meisterdetektive aufgebaut und durchkreuzen immer wieder die Pläne ihres Gegenspielers Professor Moriarty (Ralph Fiennes). Doch dann wird in einer für Holmes bestimmten Geburtstagstorte eine Leiche gefunden und es scheint so, als sei das Leben von Königin Victoria (Pam Ferris) in Gefahr. Holmes und Watson sollen sie beschützen und alle Zeichen deuten auf Moriarty hin, doch Holmes stellt schnell fest, dass sein Erzfeind dieses Mal nicht der Täter ist. Inspector Lestrade (Rob Brydon) ist davon wenig begeistert, doch mit Hilfe von Sherlocks Bruder Mycroft (Hugh Laurie), der amerikanischen Doktorin Grace Hart (Rebecca Hall) und deren stummer Assistentin Millie (Lauren Lapkus) kommen sie der Lösung des Falls langsam näher…