Seit er von einer genmutierten Spinne in den siebten Superheldenhimmel gebissen wurde, muss der schüchterne und unauffällige Student Peter Parker (Tobey Maguire) von Zeit zu Zeit die Welt retten. Vor seinem Freundeskreis konnte er diese Entwicklung bislang verbergen, was auch besser so ist - musste er doch kürzlich den Vater seines besten Kumpels Harry (James Franco) eliminieren. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Otto Octavius alias Doctor Oktopus aka. Doc Ock (Alfred Molina) seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Und mit dem ist nicht zu spaßen... Die Stars des Originals sind beim zweiten Ausflug des Spinnenjünglings ebenso wieder mit von der Partie wie Regisseur Sam Raimi und das erfolgreiche Produzentenduo Laura Ziskin/Avi Arad. Zwei Jahre nach seinem Erstauftritt als Spider-Man, steht Student Peter Parker am Scheideweg. Soll er sich auf sein Privatleben, damit endlich auf seine große Liebe Mary Jane konzentrieren, oder sich seiner Verantwortung als Superheld stellen? Parker glaubt, die richtige Entscheidung getroffen zu haben, bis ihn Doc Ock, ein zum Monstrum mutiertes Genie, zum Umdenken und Handeln zwingt. Peter Parker alias Spider-Man steht vor einem Dilemma. Soll er sich dem privaten Glück, also der Liebe zu Mary Jane widmen oder sich der Verantwortung als Superheld stellen und das Böse bekämpfen? Schweren Herzens entscheidet er sich für Mary Jane. Bis ein Laborunfall den Forscher Dr. Octavius in das Stahltentakel-bewehrte, wütende Monstrum Doc Ock verwandelt. Der Fiesling bedroht nicht nur die Bewohner New Yorks und überfällt eine Bank, sondern nimmt auch noch Peters Geliebte MJ als Geisel. Keine Frage, Spider-Man muss ran.