FBI-Agent Nelville Flynn befindet sich an Bord eines Passagierflugzeugs, um einen Kronzeugen in einem Prozess sich von Hawaii nach Los Angeles zu überführen. Mit ihnen Bord befindet sich unter anderem auch ein Killer, der den Zeugen ausschalten will, indem er hunderte von tödlichen Schlangen freilässt. Flynn muss sich mit dem unerfahrenen Piloten, der eingeschüchterten Crew und einer Gruppe von Passagieren zusammentun, um ums Überleben zu kämpfen.