Gerade erst hat er sich mühsam zum Ja-Wort für den neuen, ungeliebten Schwiegersohn, einen Krankenpfleger mit dem schönen Familiennamen Focker (Ben Stiller), durchgerungen, da wartet schon die nächste Heimsuchung auf Jack Byrnes (Robert De Niro), seines Zeichens emigrierter CIA-Weißkappenmann, der vom Mausen nicht lassen kann. Es gilt, ein Wochenende bei Fockers Eltern zu überstehen: Er ist ein emotional hingabebereiter Hausmann (Dustin Hoffman), sie eine kaum minder kontaktfreudige Sexualtherapeutin (Barbra Streisand). Jacks Verdacht, Schwiegersohn Greg könnte ein uneheliches Kind fabriziert haben, hilft der Harmonie nur wenig. Alle aus dem Vorgänger bekannten Gesichter und noch ein paar mehr sind wieder zur Stelle beim zweiten Teil des Weltanschauungsfamilienkrieges aus der pointierten, den Tiefschlag nicht scheuenden Feder von Jay Roach. Mit Ach und Krach hat sich der tollpatschige Greg Focker die verhaltene Akzeptanz seines zukünftigen Schwiegervaters Jack Byrnes erkämpft. Nun ist Greg sehr darauf erpicht, dass seine Eltern beim ersten Zusammentreffen mit den Byrnes' einen guten Eindruck machen. Als Ex-CIA-Agent Byrnes zusammen mit Ehefrau, Tochter und Enkelsohn bei den Fockers eintrifft, wird offenbar, dass die Kontraste zwischen den Familien nicht krasser sein könnten. Das Ehepaar Focker freut sich, erstmals die Schwiegereltern ihres geliebten Sohnes Greg kennen zu lernen. Wie befürchtet geraten sich die Späthippies, er gutmütiger Hausmann, sie quirlige Senioren-Sex-Therapeutin, schon bald ob des Wohls ihres geliebten "Bubele" mit dem erzkonservativen Kontrollfreak Jack in die Haare. Zumal der prüde Geheimniskrämer noch immer von der Jungfräulichkeit seiner Tochter überzeugt ist, deren verheimlichte Schwangerschaft den ohnehin problembeladenen Eltern-Besuch noch weiter kompliziert.