Als im Jahr 1944 grimmige Nazis unter tatkräftiger Mithilfe des russischen Kultführers Rasputin ein Tor in die dunkle Gegenwelt öffnen und dabei erst fünf Sekunden nach Zwölf von den Alliierten gestoppt werden, hat immerhin der Babyteufel Hellboy Zeit genug, ins Hier und Jetzt zu purzeln. Dort päppelt ihn der nette Professor Bruttenholm (John Hurt) hingebungsvoll auf. Als die Bösewichte von damals ihre Tätigkeit wieder aufnehmen, sind Hellboy (Ron Perlman) und seine ebenfalls übernatürlichen Kollegen Sapien (Doug Jones) und Liz (Selma Blair) bald die letzte Hoffnung für die Menschheit.
Basierend auf dem gleichnamigen Dark Horse Comic und flankiert von 60 Mio. Dollar Budget lässt Comic-Spezialist Guillermo Del Toro ("Blade II") den Helden aus der Hölle von der Leine.