Viel Arbeit wartet auf Blade (Wesley Snipes), den zum Tagwandeln befähigten Vampirbastard und ersten Blutsaugerterminator der Nation: Die ebenso gerissene wie mächtige Vampirfürstin Danica Talos (Parker Posey) hat niemand geringeren als den legendären Grafen Dracula zum Leben erweckt, um Menschheit und Planeten endgültig zu unterwerfen. Damit ihr der Daywalker dabei nicht zur falschen Zeit ins Gehege kommt, wird dieser kurzerhand in der Öffentlichkeit als Serienkiller diskreditiert. Doch auch Blade hat seine Freunde. Im dritten Teil und vorläufigen Abschluss der "Blade"-Serie erhält Wesley Snipes Gesellschaft von Jessica Biel und Ryan Reynolds beim finalen Kampf gegen FBI und den Vater aller Vampire. Noch einmal muss sich Blade dem Kampf gegen die Vampire stellen: Die mächtige Blutsaugerin Danica Talos hat den stärksten Vampir der Welt wieder zum Leben erweckt, nur um mit dessen Unterstützung den Planeten Erde komplett in die Herrschaft bluttrinkender Riesenfledermäuse zu bringen. Blade findet zum Glück Verbündete bei den Nighstalkern, einer Gruppe von Vampirjägern. Gemeinsam heften sie sich an die Fersen der größenwahnsinnigen Monster. Als ob das Leben als vampirkillender Tagwandler nicht schon hart genug wäre, hat sich die Blutsaugerfürstin Danica Talos für Blade eine ganz harte Nuss ausgedacht. Als finale Geißel der Menschheit erweckt sie ausgerechnet Graf Dracula zum Leben. Damit Blade ihr und dem von seinen Anhängern liebevoll "Drake" genannten Dracula nicht in die Quere kommt, stellt sie ihm eine Falle. Als Massenmörder diskreditiert, landet der Vampirbastard daraufhin im Knast. Doch da bekommt er in Gestalt von Abigail und Hannibal unerwartete Hilfe.