Der für sein Alter ziemliche kleine Schüler Yugi und seine Freunde sind besessen von einem Kartenspiel namens "Duel Monsters". Yugi allerdings ist wegen seiner Größe oft dem Spott der Mitschüler ausgesetzt. Das ändert sich, als ihm sein Großvater eines Tages das "Millennium Puzzle" schenkt, ein mysteriöses ägyptisches Medaillon, mit dem sich Yugi bei Gefahr in ein viel stärkeres und mutiges Alter Ego - "Yu-Gi-Oh!" - verwandelt. Sein Erzrivale Kaiba ist jedoch nicht der Einzige, der ihn daraufhin zum Duell herausfordert.